L’attuale terapia nell’infezione da virus dell’epatite C ( HCV ) è efficace in meno del 50% dei pazienti infettati dal genotipo 1. Farmaci antivirali che hanno come bersaglio specifico la proteasi o la polimerasi di HCV, o altri target, sono in sviluppo clinico.

In generale, gli antivirali diretti sono potenti inibitori della replicazione di HCV e possono provocare un rapido declino dei livelli sierici di RNA di HCV. Utilizzando l’Interferone pegilato ( PEG-IFN ) e la Ribavirina in combinazione con gli antivirali diretti si può sopprimere il breakthrough virale ( cioè, la comparsa di malattia nei soggetti trattati ) e aumentare la probabilità di risposta virologica.

Gli inibitori della proteasi NS3/4a sono attualmente gli antivirali diretti più estensivamente studiati, e Telaprevir e Boceprevir sono in fase III di ricerca clinica.

Nei pazienti naive al trattamento ( mai trattati ), con genotipo 1, Telaprevir, in associazione a PegInterferone e Ribavirina, può produrre un’alta risposta virologica sostenuta ( RSV ) ( 68% dei pazienti con negatività per HCV RNA 24 settimane dopo terapia ).
Il trattamento con Boceprevir, assieme a PEG-INF e Ribavirina, nei pazienti con genotipo 1 ha prodotto una risposta sostenuta ( negatività per HCV RNA 12 settimane dopo terapia ) del 74%.

Gli inibitori dell’RNA polimerasi RNA-dipendente NS5B di HCV ( RdRp ) comprendono gli inibitori nucleosidici e gli inibitori non-nucleosidici. All’interno della polimerasi di HCV sono stati identificati almeno 5 differenti siti bersaglio.

R1626, un profarmaco di un analogo della citidina, è un inibitore nucleotidico attualmente in fase 2 di sviluppo. Quando impiegato in associazione a PegInterferone e Ribavirina per 4 settimane, la riduzione del carico virale massimo, medio, dal basale è stata pari a 5,2 log10 UI/ml.

Tra gli inibitori non-nucleosidici, VCH-759 ha prodotto una riduzione massimale media di RNA di HCV fino a 2,5 log10 UI/ml.
L’aggiunta di un antivirale diretto al PegInterferone e alla Ribavirina ha prodotto un aumento della probabilità di sviluppare effetti indesiderati e interruzione del trattamento.
Negli studi PROVE-1 e PROVE-2 con Telaprevir, gli effetti indesiderati, come eventi gastrointestinali, rash cutanei e anemia, sono risultati più frequenti nella triplice terapia anziché nel trattamento con solo PEG-INF e Ribavirina.
Nello studio PROVE-1 la percentuale di interruzione del trattamento nelle prime 12 settimane con triplice terapia è stata del 18% contro il 4% con PEG-INF e Ribavirina.
Negli studi di fase II di Boceprevir, l’incidenza di anemia e disgeusia è risultata più alta con la triplice terapia che con la terapia standard, così come la percentuale di interruzione ( 26-28% versus 14% ).

L’inibitore nucleosidico R1626, somministrato in monoterapia, ha prodotto eventi avversi gastrointestinali e leucopenia da lieve a moderata, reversibile. In combinazione con PegInterferone e Ribavirina, è stata osservata ulteriore tossicità ematologica. Il 39% dei pazienti trattati con R1626 in associazione a PEG-IFN e Ribavirina è andata incontro ad anemia di grado 3 e 4.

Fonte: Journal of Hepatology